Células CAR T eliminaram a artrite reumatoide em 3 doentes sem outras opções de tratamento

A artrite reumatoide tinha vencido todos os tratamentos testados em seis doentes do Hospital Charité de Berlim — quatro a oito biológicos e medicamentos dirigidos ao longo de dez anos, nenhum deles suficiente. Depois, cada um recebeu uma única infusão de células modificadas para caçar as células imunitárias que impulsionam a sua doença. Três deles não precisaram de mais nada desde então.

A terapia é o mivocabtagene autoleucel (miv-cel), um produto de células CAR T direcionado ao CD19 desenvolvido para cancros do sangue. Na artrite reumatoide, as células B de memória causadoras da doença — células imunitárias que reconhecem os tecidos do próprio corpo como estranhos e mantêm a inflamação — têm o mesmo marcador de superfície CD19 que a terapia foi concebida para rastrear. As células encontraram-nas.

Os seis doentes apresentaram reduções marcadas na atividade da doença. Três alcançaram remissão sustentada sem qualquer medicação para artrite reumatoide durante até 12 meses. Um quarto doente mostrou melhoria inicial antes de a doença regressar. Os autoanticorpos — as moléculas que sinalizam o ataque do sistema imunitário ao corpo — diminuíram mais de 90% no grupo.

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O que a terapia realmente faz

A artrite reumatoide é impulsionada por células B de memória de longa duração que se acumularam ao longo de anos nos tecidos articulares, medula óssea e gânglios linfáticos. Estas células recordam o sinal errado que lhes disse para atacar a cartilagem e o revestimento articular do corpo, e repetem esse sinal continuamente. Os tratamentos existentes — desde o metotrexato aos biológicos que bloqueiam os sinais de inflamação — suprimem as consequências desse erro. Nenhum deles apaga a memória.

O CD19 é uma proteína de superfície encontrada nas células B na maioria dos estádios do seu desenvolvimento. Funciona como uma espécie de etiqueta de identificação que as marca para destruição pelas células CAR T, independentemente de essas células B serem saudáveis ou causadoras de doença. A infusão desencadeia uma depleção quase completa das células B do sangue e dos tecidos.

O que acontece a seguir é o que torna este ensaio diferente. Em vez de se manterem em depleção, o sistema de células B repovoa a partir de células precursoras ingénuas que não carregam qualquer registo do sinal original da doença. Quando a equipa do Charité mediu as células que regressavam, eram predominantemente ingénuas. Os autoanticorpos característicos da artrite reumatoide — anticorpos anti-proteínas citrulinadas (ACPA) — deixaram de ser detetáveis na maioria dos doentes. E os anticorpos protetores de vacinações anteriores contra varicela e tétano permaneceram intactos, sugerindo que as células plasmáticas de longa duração que fornecem imunidade de base foram poupadas.

Como o ensaio foi concebido

O ensaio de fase 1 COMPARE incluiu seis doentes — três mulheres, três homens, com idades entre 31 e 69 anos — com artrite reumatoide ACPA-positiva que tinham falhado entre quatro e oito terapias dirigidas ou biológicas anteriores. Todos os medicamentos modificadores da doença foram interrompidos antes do tratamento. Cada doente recebeu um curso preparatório de quimioterapia de linfodepleção para limpar a população de células imunitárias existente, seguido de uma única infusão de miv-cel.

O seguimento decorreu entre 36 e 52 semanas. Os investigadores, liderados pelo Prof. David Simon e pelo Prof. Gerhard Krönke, do Departamento de Reumatologia e Imunologia Clínica do Charité, colaboraram com o Centro de Investigação em Reumatologia da Alemanha (DRFZ).

«A atividade da doença diminuiu acentuadamente em todos os seis doentes», afirmou o Prof. Krönke. «Três doentes estavam em remissão sustentada sem qualquer medicação.»

Os efeitos secundários foram limitados. Todos os participantes experienciaram síndrome de libertação de citocinas — uma reação inflamatória temporária que é a resposta esperada à infusão de CAR T — mas todos os seis casos foram ligeiros a moderados. «Observámos apenas uma síndrome de libertação de citocinas temporária, ligeira a moderada, em todos os participantes», disse a Dr.ª Marie Luise Hütter-Krönke, que supervisionou a avaliação de segurança. Nenhum doente desenvolveu complicações neurológicas graves. As infeções foram raras.

Comparação com outras abordagens

A terapia com células CAR T é usada para tratar cancros do sangue desde 2017, quando o primeiro produto recebeu aprovação da FDA. Nesses doentes, a libertação de citocinas é frequentemente grave, exigindo por vezes cuidados intensivos. A resposta mais ligeira no ensaio do Charité reflete uma diferença fundamental: os doentes oncológicos têm frequentemente números enormes de células malignas que reagem todas simultaneamente à infusão; os doentes com AR têm menos células B causadoras de doença, pelo que a resposta do sistema imunitário é proporcionalmente menos intensa.

A artrite reumatoide afeta cerca de 18 milhões de pessoas em todo o mundo. Os tratamentos de primeira linha atuais suprimem a atividade da doença em muitos doentes, mas aproximadamente 30 a 40% dos doentes com AR grave não conseguem um controlo adequado mesmo com múltiplos biológicos. Os doentes do Charité já tinham falhado as terapias de depleção de células B disponíveis — incluindo o rituximab — e foram selecionados especificamente porque as outras opções estavam esgotadas.

Três de seis entrarem em remissão sustentada nessa população é um resultado sem precedentes na reumatologia. Nenhuma intervenção anterior produziu remissão sem medicação na AR refratária ao tratamento.

O que o ensaio não resolve

Seis doentes é a base de evidência. Esta amostra é adequada para um ensaio de segurança de fase 1, mas não estabelece eficácia. Os três doentes em remissão podem representar indivíduos invulgarmente responsivos; o que recidivou após uma resposta inicial ilustra que a terapia não funciona para todos.

A durabilidade da remissão para além dos 12 meses é desconhecida. A AR é uma doença crónica, e é possível que as células B de memória causadoras da doença reapareçam a partir de reservatórios nos tecidos — particularmente no tecido articular — que a infusão não eliminou completamente.

«O sistema de células B começa essencialmente de novo», observou a Dr.ª Hütter-Krönke. «Se essa folha limpa se mantém a longo prazo depende do ambiente da doença que as novas células encontram.»

O miv-cel é uma terapia autóloga: é fabricado a partir das próprias células T do doente, um processo que demora vários meses. O custo e o tempo de produção tornam-no inacessível para a maioria dos doentes a nível global. A comparação direta com opções menos intensivas em recursos ainda não foi feita.

Perguntas frequentes sobre a terapia CAR T e artrite

Terapia CAR T está aprovada para artrite reumatoide? Não. O mivocabtagene autoleucel não está aprovado para nenhuma doença autoimune. O ensaio COMPARE é um estudo de fase 1. A aprovação regulamentar exigiria ensaios controlados maiores que mostrassem eficácia e segurança a longo prazo.

Em que é que isto difere da terapia CAR T para o cancro? O mecanismo é o mesmo: células T modificadas rastreiam um marcador de superfície nas células causadoras da doença e eliminam-nas. Nos cancros do sangue, essas células são malignas e numerosas. Na AR, são células B de memória de origem normal com uma especificidade prejudicial. A resposta inflamatória do corpo é proporcionalmente mais ligeira, o que explica a menor taxa de efeitos secundários graves.

A terapia destrói o sistema imunitário? Não. As células B que têm CD19 são eliminadas; o sistema imunitário repovoa depois a partir de precursores ingénuos sem memória da doença. Os anticorpos protetores de vacinações anteriores foram preservados em todos os seis doentes.

Isto poderia funcionar para outras doenças autoimunes? Possivelmente. O lúpus, a miosite inflamatória e a esclerose sistémica partilham um mecanismo semelhante impulsionado por células B. Estão em curso ensaios clínicos nestas condições em vários centros. Ainda não há resultados publicados.

O ensaio de fase 2 COMPARE vai recrutar mais dez doentes e comparar diretamente o miv-cel com um fármaco aprovado dirigido às células B. Prevê-se que o recrutamento comece antes do final de 2026.

Três doentes continuam sem medicação. A questão que a área agora observa não é se o CAR T consegue eliminar a artrite resistente ao tratamento, mas quanto tempo dura o reinício.

Referência: Albach FN et al., «CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial», Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04603-3

Etiquetas: autoimmune disease, clinical trial, rheumatoid arthritis, CAR T cell therapy, cell therapy, Charité

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