O cérebro é dois órgãos, não um — uma separação de 600 milhões de anos

Durante gerações, os biólogos partiram do princípio de que todas as células do cérebro descendiam de uma única célula ancestral — uma progenitora que se dividia e se diferenciava até dar origem a todas as regiões. Afinal, essa ideia estava errada.

Investigadores da Stanford Medicine demonstraram que as regiões anterior e posterior do cérebro se desenvolvem a partir de linhagens celulares completamente distintas, cada uma comprometida com o seu próprio destino antes de alguma vez comunicarem entre si. Uma população estava destinada ao cérebro anterior e ao mesencéfalo; a outra, ao cérebro posterior. As duas estão separadas por uma fronteira molecular que, ao longo do desenvolvimento, nada atravessa. Não são dois ramos da mesma árvore. São duas árvores diferentes que a evolução plantou lado a lado, dentro do mesmo crânio.

As implicações estendem-se da biologia fundamental à prática clínica. A ELA e a atrofia muscular espinal (AME) destroem especificamente neurónios do cérebro posterior, uma região que os cientistas mal conseguiram estudar em laboratório, por nunca terem sabido como cultivar esses neurónios fora do organismo. Essa barreira foi agora ultrapassada.

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Dois viajantes que nunca se encontram

O cérebro adulto tem três regiões principais: o cérebro anterior, responsável pelo pensamento, pela linguagem e pela consciência; o mesencéfalo, que transmite sinais; e o cérebro posterior (o tronco cerebral), que assegura tudo o que nos mantém vivos sem pedir autorização — o batimento cardíaco, a respiração e os músculos que nos permitem engolir. Uma hierarquia simples, com uma única célula progenitora fundadora a dar origem a tudo. Era essa a explicação do modelo convencional.

Quando a equipa de Stanford examinou embriões de ratinho durante a gastrulação, a fase inicial em que o corpo começa a organizar-se, encontrou algo que deitou por terra esse modelo. Já existiam duas populações distintas de células progenitoras, cada uma a expressar um gene diferente. Uma delas, identificada por um gene chamado Otx2, estava destinada exclusivamente ao cérebro anterior e ao mesencéfalo. A outra, identificada por Gbx2, estava comprometida com o cérebro posterior. Os dois tipos de células nunca se sobrepunham, nunca trocavam de função nem davam origem aos tipos de células um do outro.

As provas não vieram apenas do rastreio do percurso das células, mas também da análise da forma como o ADN estava fisicamente enrolado em cada tipo celular. A cromatina — o empacotamento que determina quais os genes que uma célula pode ativar — era fundamentalmente diferente em cada progenitora desde o início. Cada célula trazia consigo não só uma instrução para seguir numa direção diferente, mas também uma incapacidade estrutural de seguir qualquer outra.

«As tentativas anteriores de criar neurónios do cérebro posterior terão provavelmente procurado transformar progenitoras do cérebro anterior e do mesencéfalo em células do cérebro posterior, o que o nosso estudo mostra não ser possível», afirmou Rayyan Jokhai, estudante de doutoramento e co-primeiro autor do estudo. Décadas de frustração em laboratório tinham uma resposta simples, escondida logo no início do desenvolvimento: os investigadores estavam a tentar obter neurónios do cérebro posterior a partir do tipo de célula errado.

600 milhões de anos de provas

A descoberta não era uma particularidade dos embriões de ratinho. A equipa de Stanford recuou 550 milhões de anos na história evolutiva e encontrou o mesmo padrão de duas origens em todos os organismos que analisou: galinhas, peixes-zebra e vermes-bolota — pequenas criaturas do fundo do oceano que partilham um antepassado comum distante com os vertebrados. As medusas, que se separaram da nossa linhagem há cerca de 600 a 700 milhões de anos, já possuem dois sistemas nervosos distintos, em extremidades opostas do corpo.

Tornou-se difícil escapar à conclusão: a evolução não criou o cérebro posterior e o cérebro anterior como dois ramos de um único cérebro original. Reuniu dois sistemas nervosos que evoluíam de forma independente e, gradualmente, colocou-os juntos no mesmo organismo.

«A nossa investigação sugere que a evolução pegou em dois sistemas neurais já existentes e aproximou-os no espaço», afirmou Kyle Loh, autor sénior do estudo e professor associado de biologia do desenvolvimento na Stanford Medicine. «Ter o cérebro como um único órgão seria provavelmente mais eficiente, mas dependemos desta forma primordial de o formar como duas partes separadas.»

«Fiquei surpreendido com os nossos resultados», acrescentou Jokhai, «porque a palavra “cérebro” sugere um órgão contínuo, provavelmente com uma origem única. Mas, já há 500 milhões de anos, existiam estes sistemas neurais separados, que hoje funcionam quase como um só.»

O que torna possível

Para quem vive com ELA ou AME, a mudança prática é imediata. Em ambas as doenças, os neurónios do cérebro posterior que controlam a deglutição e a respiração deixam gradualmente de funcionar. Os doentes perdem a capacidade de engolir em segurança, o que aumenta o risco de pneumonia causada pela inalação de alimentos ou líquidos, e acabam por perder a capacidade de respirar sem ajuda. A AME é a principal causa genética de morte em crianças com menos de um ano. A ELA é diagnosticada com maior frequência entre os 40 e os 70 anos.

Os cientistas sabiam que ambas as doenças atacavam o cérebro posterior. Para as estudar numa placa de laboratório, era preciso cultivar neurónios dessa região, algo que se revelou quase impossível — os investigadores estavam a tentar obtê-los a partir do tipo de célula errado. Usando a identidade correta das células progenitoras, a equipa de Stanford conseguiu agora, pela primeira vez, induzir células estaminais pluripotentes humanas a transformarem-se em neurónios motores funcionais do cérebro posterior. Essas células cultivadas em laboratório geraram potenciais de ação e expressaram as proteínas específicas dos segmentos do cérebro posterior que controlam a face, a língua e a garganta.

Há também uma ligação menos evidente: o cérebro posterior contém os circuitos que regulam a fome, precisamente o local onde atuam medicamentos como o semaglutido, o composto ativo do Ozempic e do Wegovy. A possibilidade de cultivar e estudar estes neurónios em laboratório poderá, no futuro, ajudar a esclarecer como é que estes medicamentos suprimem o apetite ao nível celular.

O que continua por esclarecer

A divisão durante o desenvolvimento está confirmada. O que ainda não está esclarecido é o mecanismo evolutivo — como e quando, exatamente, dois sistemas nervosos que evoluíram de forma independente entraram em contacto e se integraram no órgão a que chamamos cérebro. Essa história estende-se por centenas de milhões de anos e continua a ser reconstruída.

O estudo atual debruçou-se sobre três regiões do cérebro: o cérebro anterior, o mesencéfalo e o cérebro posterior. O próximo alvo de investigação da equipa são as origens do desenvolvimento da medula espinal.

Há algumas ressalvas. O trabalho principal foi realizado em embriões de ratinho; a equipa usou células estaminais pluripotentes humanas para confirmar a descoberta relativa ao cérebro posterior, mas não observou diretamente a gastrulação humana. O estudo não determinou com exatidão em que momento as populações Otx2 e Gbx2 se distinguem pela primeira vez. A capacidade de cultivar neurónios do cérebro posterior numa placa de laboratório é uma plataforma de investigação, não um tratamento — ainda serão necessários anos de trabalho até que possa ter aplicação clínica.

«Temos agora um modelo para compreender melhor estas doenças e trabalhar no desenvolvimento de terapias regenerativas», afirmou Jokhai.

Perguntas frequentes sobre as duas origens do cérebro

Quer isto dizer que temos dois cérebros separados?

Não no sentido de duas mentes independentes partilharem o mesmo crânio. Mas, do ponto de vista do desenvolvimento, o cérebro posterior (tronco cerebral) e o cérebro anterior/mesencéfalo tiveram origem em linhagens de células progenitoras completamente distintas, separadas desde os primeiros momentos do desenvolvimento embrionário. Na idade adulta funcionam como um só órgão, mas foram construídos a partir de dois sistemas antigos que a evolução foi juntando gradualmente.

O que faz, afinal, o cérebro posterior?

O cérebro posterior, ou tronco cerebral, controla as funções automáticas que nos mantêm vivos: a respiração, o batimento cardíaco, a regulação do sono, os sinais de fome e os músculos da face, da língua e da garganta que nos permitem engolir e falar. O cérebro anterior assegura funções superiores, como a linguagem, o raciocínio, a memória e a consciência.

Porque demorou tanto tempo a descobrir-se?

O modelo de uma única célula progenitora nunca tinha sido testado diretamente durante a gastrulação, a fase mais precoce do desenvolvimento. Os trabalhos anteriores em laboratório tentaram obter neurónios do tronco cerebral sem antes distinguir os tipos de células progenitoras e concluíram que a tentativa não era fiável. O estudo de Stanford resolveu a questão ao observar o momento anterior àquele em que qualquer parte do cérebro adquire uma forma reconhecível.

Que impacto tem esta descoberta na investigação sobre a ELA e a AME?

Ambas as doenças destroem neurónios do cérebro posterior que controlam a respiração e a deglutição. Até agora, os cientistas não conseguiam cultivar estas células de forma fiável numa placa de laboratório. Sem um modelo celular, era quase impossível investigar ambas as doenças ao nível molecular. A equipa de Stanford conseguiu agora, pela primeira vez, cultivar neurónios funcionais do cérebro posterior humano, abrindo caminho à criação de modelos das doenças e à testagem de medicamentos para a ELA e a AME.

O estudo foi publicado na Nature Neuroscience a 18 de setembro. O próximo alvo da equipa são as origens do desenvolvimento da medula espinal.

A questão prática está agora em aberto nos dois sentidos: se finalmente é possível estudar numa placa de laboratório os mecanismos da doença no cérebro posterior, que outros aspetos da arquitetura do cérebro como dois órgãos terão permanecido invisíveis por se partir do ponto de partida errado?

Referência: Dundes and Jokhai et al., «Separable developmental origins of the forebrain/midbrain and hindbrain», Nature Neuroscience, 2026.

Etiquetas: neuroscience, ALS, evolutionary biology, brain development, kyle loh, sma

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